Jako vůdce anglické výpravy v roce 1922 dovedl expedici až pod Severní sedlo do výšky 8255 metrů, ale při pokusu o výstup na vrchol došlo k tragédii, při níž zahynulo sedm šerpů. Výprava se vrátila do Anglie, kde byla podrobena kvůli neúspěchu velké kritice, nicméně Mallory se k Everestu ještě jednou vrátil. Poslední pokus o zdolání hory učinil 8. července 1924 s Andrewem Irvinem, ale oba zmizeli na svazích obrovské hory. Naposledy oba muže viděl dalekohledem člen expedice Noel Odell, jak stoupají k vrcholu…
Malloryho tělo bylo objeveno v květnu 1999 ve výšce 8155 metrů. Dodnes není jisté, zda Mallory stál na vrcholu Mount Everestu, i když se většina horolezců shoduje, že s tehdejším vybavením nebylo možné horu zdolat.
